近日，合肥綜(zong)合性(xing)國(guo)家(jia)科學中心大(da)健康(kang)研究院在病毒(du)感染(ran)與(yu)神經系統自身(shen)免(mian)疫(yi)性(xing)疾病領(ling)域取得重(zhong)要進展。該研究通(tong)過(guo)免(mian)疫(yi)多肽(tai)(tai)譜分析和自身(shen)反應(ying)性(xing)CD4+ T細胞(bao)功(gong)能鑒定，揭示了愛潑斯坦(tan)-巴爾(er)病毒(du)（EBV）感染(ran)與(yu)人(ren)類白細胞(bao)抗原(yuan)HLA-DR15協同(tong)作用，通(tong)過(guo)呈遞髓鞘自身(shen)抗原(yuan)多肽(tai)(tai)并(bing)激活自身(shen)反應(ying)性(xing)CD4+ T細胞(bao)，共同(tong)驅動多發(fa)性(xing)硬化癥（MS）發(fa)生的新機制(zhi)。相關(guan)研究成果以“EBV Infection and HLA-DR15 Jointly Drive Multiple Sclerosis by Myelin Peptide Presentation”為題(ti)在線發(fa)表在《Cell》雜志。

MS是一種以中(zhong)(zhong)(zhong)樞神經系統慢性炎(yan)癥(zheng)性脫(tuo)髓(sui)鞘(qiao)為(wei)特征的(de)(de)(de)自(zi)(zi)身免疫(yi)病(bing)，其(qi)發(fa)(fa)(fa)病(bing)由遺傳易感(gan)性與(yu)(yu)環境(jing)(jing)因(yin)(yin)(yin)素共同介導。在(zai)環境(jing)(jing)因(yin)(yin)(yin)素中(zhong)(zhong)(zhong)，EBV感(gan)染是誘發(fa)(fa)(fa)MS最主要(yao)(yao)的(de)(de)(de)環境(jing)(jing)風險(xian)因(yin)(yin)(yin)素，全球超過(guo)90%的(de)(de)(de)成年(nian)人曾感(gan)染過(guo)該病(bing)毒，而(er)在(zai)MS患者中(zhong)(zhong)(zhong)該比例接近(jin)100%。EBV感(gan)染后(hou)可在(zai)記(ji)憶(yi)(yi)(yi)B細(xi)胞(bao)中(zhong)(zhong)(zhong)建立終身潛(qian)伏，既往(wang)研究表明(ming)感(gan)染導致B細(xi)胞(bao)轉錄(lu)譜(pu)的(de)(de)(de)改變可能與(yu)(yu)MS的(de)(de)(de)誘發(fa)(fa)(fa)有(you)關，但是其(qi)具體(ti)(ti)作(zuo)(zuo)用機制還不清楚。在(zai)遺傳因(yin)(yin)(yin)素中(zhong)(zhong)(zhong)，HLA-DR15單(dan)體(ti)(ti)型是已知最強(qiang)的(de)(de)(de)MS遺傳風險(xian)因(yin)(yin)(yin)子，可貢獻(xian)高達60%的(de)(de)(de)遺傳風險(xian)。該單(dan)體(ti)(ti)型編碼(ma)的(de)(de)(de)兩種MHC II類分子DR2a與(yu)(yu)DR2b，主要(yao)(yao)負責向(xiang)CD4+ T細(xi)胞(bao)呈遞抗(kang)(kang)原多肽，這與(yu)(yu)MS作(zuo)(zuo)為(wei)CD4+ T細(xi)胞(bao)介導的(de)(de)(de)自(zi)(zi)身免疫(yi)病(bing)本質相契合。2020年(nian)的(de)(de)(de)該研究團(tuan)隊曾揭示，EBV抗(kang)(kang)原激活的(de)(de)(de)記(ji)憶(yi)(yi)(yi)性CD4+ T細(xi)胞(bao)可通過(guo)“分子模擬”交叉識別自(zi)(zi)身抗(kang)(kang)原，從而(er)觸發(fa)(fa)(fa)MS（Wang et al., 2020, Cell 183, 1264–1281）。然而(er)，這一發(fa)(fa)(fa)現并不能解釋EBV感(gan)染導致的(de)(de)(de)記(ji)憶(yi)(yi)(yi)B細(xi)胞(bao)轉錄(lu)譜(pu)的(de)(de)(de)改變與(yu)(yu)MS發(fa)(fa)(fa)生之間的(de)(de)(de)關系。

本研究(jiu)發現，EBV感染(ran)不(bu)僅(jin)重(zhong)編程B細(xi)(xi)胞(bao)，也改變了(le)HLA-DR15分子所呈遞的(de)(de)多(duo)肽(tai)(tai)譜。關鍵(jian)(jian)突破在(zai)于：在(zai)EBV感染(ran)的(de)(de)B細(xi)(xi)胞(bao)中(zhong)(zhong)，研究(jiu)者(zhe)檢測到重(zhong)要的(de)(de)MS自(zi)身(shen)抗原髓鞘堿性(xing)(xing)蛋(dan)白（MBP）來源的(de)(de)多(duo)肽(tai)(tai)MBP(78-90)和(he)MBP(83-90)被HLA-DR15呈遞，而(er)在(zai)正常(chang)B細(xi)(xi)胞(bao)中(zhong)(zhong)則未檢出。與此對(dui)(dui)應，在(zai)HLA-DR15陽性(xing)(xing)MS患者(zhe)的(de)(de)腦組織中(zhong)(zhong)，也發現了(le)完全相同(tong)(tong)的(de)(de)MBP多(duo)肽(tai)(tai)。功(gong)能(neng)(neng)實(shi)驗表明(ming)，從HLA-DR15陽性(xing)(xing)MS患者(zhe)外周記憶及腦脊(ji)液來源的(de)(de)CD4+ T細(xi)(xi)胞(bao)，能(neng)(neng)對(dui)(dui)上述(shu)MBP多(duo)肽(tai)(tai)產生特異性(xing)(xing)免疫應答(da)。更為(wei)重(zhong)要的(de)(de)是，利(li)用這(zhe)(zhe)些多(duo)肽(tai)(tai)擴增(zeng)得(de)到的(de)(de)CD4+ T細(xi)(xi)胞(bao)克(ke)隆，可交叉識別MS腦組織中(zhong)(zhong)所有C端以(yi)苯丙氨酸（F90）結(jie)尾(wei)的(de)(de)MBP多(duo)肽(tai)(tai)。因(yin)(yin)此，本研究(jiu)揭示了(le)一(yi)條新的(de)(de)MS致病機制：EBV感染(ran)通過(guo)重(zhong)塑B細(xi)(xi)胞(bao)的(de)(de)免疫多(duo)肽(tai)(tai)譜，促使(shi)關鍵(jian)(jian)的(de)(de)神經系(xi)統(tong)自(zi)身(shen)抗原被HLA-DR15分子呈遞，從而(er)激活(huo)自(zi)身(shen)反應性(xing)(xing)CD4+ T細(xi)(xi)胞(bao)。這(zhe)(zhe)一(yi)發現為(wei)環境因(yin)(yin)素（EBV感染(ran)）與遺(yi)傳風(feng)險(xian)因(yin)(yin)素（HLA-DR15單體型）如何協(xie)同(tong)(tong)作用，共同(tong)(tong)驅動MS的(de)(de)發生提供了(le)新的(de)(de)機制性(xing)(xing)解(jie)釋。

合(he)(he)肥(fei)(fei)綜(zong)合(he)(he)性(xing)國(guo)(guo)家(jia)科(ke)學(xue)(xue)中心(xin)大(da)(da)健(jian)康(kang)研(yan)究(jiu)院(yuan)前沿交叉科(ke)學(xue)(xue)與生(sheng)物醫學(xue)(xue)研(yan)究(jiu)所王劍教授為本研(yan)究(jiu)論文通(tong)訊作者，合(he)(he)肥(fei)(fei)綜(zong)合(he)(he)性(xing)國(guo)(guo)家(jia)科(ke)學(xue)(xue)中心(xin)大(da)(da)健(jian)康(kang)研(yan)究(jiu)院(yuan)李鳳琦研(yan)究(jiu)員和張宏霞博士(shi)后參與了本項研(yan)究(jiu)。該項目受到合(he)(he)肥(fei)(fei)綜(zong)合(he)(he)性(xing)國(guo)(guo)家(jia)科(ke)學(xue)(xue)中心(xin)大(da)(da)健(jian)康(kang)研(yan)究(jiu)院(yuan)公共技術平臺的大(da)(da)力支(zhi)持(chi)。（合(he)(he)肥(fei)(fei)國(guo)(guo)家(jia)科(ke)學(xue)(xue)中心(xin)大(da)(da)健(jian)康(kang)研(yan)究(jiu)院(yuan)）